北京天坛医院王拥军团队喜获2016年度国家科技进步奖二等奖

　　1月9日上午，2016年国家科技奖励大会在在人民大会堂举行。其中，由首都医科大学附属北京天坛医院副院长王拥军领衔的项目《高危非致残性脑血管病及其防控关键技术与应用》荣获2016年度国家科技进步奖二等奖。

　　目前，脑血管病已成为我国居民死亡和致残的首位病因，且尚无有效手段可减轻急性期复发或致残，尤其是临床易复发或进展的非致残性脑血管病既往研究甚少。项目组历时12年，在18项国家和省部级课题的支持下，建立了高危非致残性脑血管病有效预警手段和防治关键技术，为降低复发率和致残率提供了有效途径，主要创新成果如下：

　　1.发现“非致残性”脑血管病是脑血管病防治的适宜且需重点干预人群

　　非致残性脑血管病包括短暂性脑缺血发作和轻型卒中。短暂性脑缺血发作是致残性脑血管病发生的高危预警状态，但国内流行病学数据缺乏。项目组在对全国31个省、市、自治区抽样的9.8万人群专项调查中发现，我国短暂性脑缺血发作患病人数高达2390万，而其中高达78%为高危不稳定状态，易复发或进展为致残性脑血管病，亟需实施有效手段阻止其发生，但这部分患者的知晓率仅3.1%，诊断率仅16.0%，规范治疗率仅4.1%，处于被严重忽视的状态。

　　项目组还分别对全国130余家代表性医疗机构进行了两次大规模脑血管病登记研究，建立了国际代表性脑血管病样本队列，分别收集了2.2万和2.5万例患者，从中发现非致残性脑血管病比例逐年攀升，已超过脑血管病构成比的50%，而其中轻型卒中早期复发或进展为致残性脑血管病比例高达10%，属高危状态，亟待采取有效措施减少复发，降低致残率和致死率。因此对这一整体的及早干预将有效阻止致残性甚至致死性脑血管病的发生，是脑血管病防治的适宜且需重点干预人群。研究结果发表在行业顶级期刊Neurology(IF=8.3)等杂志。

　　2.找到了非致残性脑血管病复发风险预测与危险分层评估的重要标记物

　　该项目发现，利用sCD40L等标志物和ABCD2等系列量表能显著预测非致残性脑血管病复发风险，并建立高危风险评估体系;同时首次提出“高危非致残性脑血管病”概念并将其作为一个整体进行干预，获得国际认可，通过香山科学会议将上述高危人群防治写入了国家防控战略建议。

　　非致残性脑血管病人群数量庞大，复发或进展为致残性脑血管病风险高，项目组将14种生物标记物在已建立的大样本人群中反复验证，首次发现血清sCD40L水平升高，则非致残性脑血管病短期内复发风险将增加1.5倍，而若sCD40L和hs-CRP同时升高，则其复发风险将升高至1.8倍;还发现血Lp-PLA2活性每升高30nmol/min/mL，其短期内复发或进展风险将增加1.1倍;结果分别发表于Stroke(IF=5.7)和Neurology杂志，找到了非致残性脑血管病复发风险预测与危险分层评估的重要标记物。

　　项目组对颅内动脉狭窄、颈动脉易损斑块、皮层下单发梗死、白质疏松与微出血等10种影像标记物进行研究，发现颅内动脉狭窄是脑血管病复发的重要危险因素，并通过系列颅内动脉狭窄登记研究证实我国脑血管病患者合并颅内动脉狭窄比例更高(为46.6%，显著高于颅外动脉狭窄的14.0%)，具有不同于欧美人群的中国特色;动脉狭窄程度越高，1年内复发风险越高;而伴有颅内动脉狭窄的非致残性脑血管病患者短期复发风险是不伴狭窄患者的2.3倍;结果连续发表于Neurology、Stroke等杂志，成为预测非致残性脑血管病高危复发风险的又一重要影像标记。基于上述结果，项目组提出颅内血管检查应成为脑血管病风险评估的关键且必需的检查项目，该建议已被2012年颁布的国家卫生行业标准《缺血性卒中诊疗质量控制》(WS/T398-2012)所采纳并作为我国特有的医疗质量监测关键指标进行推介。

　　项目组将12种能够识别和预测脑血管病复发风险的模型在大样本数据库进行验证，结果发现ABCD2、ABCD2-I、ESRS、SPI-II等4种模型能够较好预测国人非致残性脑血管病复发风险和长期不良结局，特别是ABCD2评分≥4是重要的高风险分层界值，结果发表于Stroke等杂志。

　　3.开创了治疗高危非致残性脑血管病的新技术

　　阿司匹林是循证指南推荐的唯一有效的早期抗血小板物，但其单独应用疗效有限，即便早期应用，脑血管病复发率仍高达10-20%。尽管国际上开展了系列大型的双重抗血小板(“双抗”)临床研究，但均以出血风险大于获益而失败，因而“双抗”治疗被国际循证医学指南认为是脑血管病复发防治领域的“禁区”。

　　项目组发现急性期的高危非致残性脑血管病患者有可能成为“双抗”治疗获益大于风险的最佳干预人群。为此，在国际上首次针对高危(ABCD2评分≥4)非致残性脑血管病患者，采用中低剂量配伍的阿司匹林和氯吡格雷联合的短程、早期、优化的“双抗”治疗新技术，设计、实施了“氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究”(Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE)，这是一项多中心、随机、双盲、平行对照临床研究，在全国114家分中心共入组5170例患者，比较了在发病24小时内启动中低剂量阿司匹林联合氯吡格雷(n=2584例)应用21天后改为单用氯吡格雷，与发病后24小时内单独使用阿司匹林(n=2586例)治疗急性非致残性脑血管病高危人群的安全性与有效性。结果证明阿司匹林联合氯吡格雷“双抗”治疗高危非致残性脑血管病优于单用阿司匹林，使90天复发风险在不增加出血的前提下降低了32%，且不增加出血风险。与国际同类研究相比，该研究突破了“双抗”治疗“禁区”，在其他研究失败的地方取得了成功。按照我国脑血管病流行病学数据测算，该研究成果已累积减少74万例脑血管病复发病例，累积降低医疗花费150亿元人民币，具有良好的成本效益。成果“一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片”获得国家物发明专利1项，目前该专利已进入临床应用。

　　研究结果在NEJM(IF=55.9)公开发表。成果被美国权威专著《Stroke：Pathophysiology, Diagnosis, and Management (SIXTH EDITION，ELSEVIER)》以及AHA/ASA2014年《缺血性脑血管病二级预防指南》等各国更新的循证医学指南所采纳，通过改写各国指南和权威专著而改变了国际临床实践。

　　4.为准确找到“双抗”治疗最大获益者提供了循证医学依据

　　尽管优化的“双抗”治疗方案已使高危非致残性脑血管病患者复发风险降低32%，但在实践中仍有约8.2%的患者发生了早期复发。针对此部分患者，项目组研究发现氯吡格雷在内代谢与CYP2C19基因的表型显著相关：表型为正常代谢者，氯吡格雷可良好发挥作用，“双抗”治疗获益可增加20%;而表型变异为慢代谢/中间代谢型者，则存在氯吡格雷“抵抗”，其“双抗”治疗效果显著降低;国人中上述慢代谢/中间代谢型比例高达52%，具有不同于西方人种的亚洲特色。项目组进行物蛋白质组学研究发现，血清糖化白蛋白水平是影响高危非致残患者“双抗”治疗效果的重要标记物，该标记物水平降低时“双抗”治疗获益可额外增加28%，由此可使脑血管事件复发风险显著降低。该研究为帮助准确找到“双抗”治疗最大获益者以及个体化治疗决策提供了循证医学证据，结果在The Journal of the American Medical Association(JAMA)(IF= 37.68)、Neurology等杂志发表。

　　5.应用范围与国内外影响

　　该研究成果被评为“世界神经病学领域年度进展之一”，并通过改写各国指南和权威专著而改变了美国、英国、日本、澳大利亚等世界多国此类疾病的诊疗方式和医疗实践。显著提升了我国脑血管病临床研究在国际的影响力，有效促进了此项新技术惠及全球高危脑血管病患者。

　　依据本项目成果建立了(原)卫生部行业标准《缺血性卒中诊疗质量控制》和中华医学会《缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防中国指南》等17部标准、指南和共识，成果还被纳入《国家卫计委脑血管病分级诊疗标准》，为国家卫生管理部门制定脑血管病临床路径、分级诊疗策略等提供依据。

　　该成果以“香山宣言”形式在国内首次提出“一个中心、两个基本点”的脑血管病国家防控战略，为国家脑血管病防控政策制定提供循证医学证据支持。

　　该项目培养研究生200余名，进修医师1650余名，促进我国脑血管病学科建设和人才队伍的培养，提高了我国脑血管病防治总体水平。

　　项目组出版《血管神经病学》等专著18部，主办国际脑血管病会议17场，应邀在国际大会做英文报告19次，主办国内脑血管病会议500余场。(郭江 匡远深)